225 Trombotisk trombocytopen purpura (TTP), Moschcowictz syndrom. Vaksineutløst immunologisk TTP; VITT (REV 188)

Definisjon

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er sjelden, men alvorlig sykdom som påvirker blodets koagulasjonssystem. Den karakteriseres av dannelse av mikrotromber i små blodkar, trombocytopeni og hemolytisk anemi. Symptomene og funnene ved undersøkelse kan minne om enkelte revmatiske sykdommer, og TTP kan også oppstå som en komplikasjon til systemisk lupus eller antifosfolipid syndrom.

Tromboembolier kan vandre til ulike organer som nyrer, hud, hjertet og hjerne og forårsake skade (trombotisk mikroangiopati). I tillegg skades trombocyttene (trombocytopeni), noe som fører til små punktformede blødninger i huden (purpura). Erytrocytter kan også bli skades (hemolyse/hemolytisk anemi) (Bhandari S, 2019). Ved mistanke om TTP bør en hematolog kontaktes umiddelbart, og overflytting til intensivavdeling vurderes.

Historie

Det første tilfellet av TTP ble beskrevet i 1924 av Eli Moschcowitz. Det var et fatalt sykdomstilfelle hos en 16 år gammel jente med feber, utmattelse, varierende nevrologiske symptomer, alvorlig trombocytopeni og hemolytisk anemi.

Sykdomsårsaker

• Autoimmun. Hos voksne er årsaken vanligvis er en autoimmun prosess (sekundær TTP), der det dannes antistoffer mot enzymet ADAMTS-13 (autoimmun TTP). ADAMTS-13 er viktig for å regulere koagulasjonen ved å spalte von Willebrand-faktor (vWF). I begge former for TTP oppstår det skade også i små blodårers endotel. Dette fører til fibrinnedslag og trombocyttaggregasjon, som igjen skader passerende erytrocytter. Disse røde blodlegemene fragmenterer (schistocytter) og ødelegges (hemolytisk anemi). Utløsende sykdomsårsaker til TTP påvises hos omtrent 50% av tilfellene. Disponerende faktorer inkluderer kreft-sykdommer, benmargs-transplantasjon, svangerskap, medikamenter (Acyklovir mot virussykdom, Quinine (mot malaria), platehemmer (ticlopidine, clopidogrel, prasugrel), Immundempende (ciclosporin, takrolimus, interferon-alfa),  HIV infeksjon, systemisk lupus eller antifosfolipid syndrom, Stills sykdom hos voksne (Adult Stills).
• Genetisk TTP. Hos barn forekommer en genetisk/arvelig form (kongenital trombotisk trombocytopenisk purpura) med lav ADAMTS-13-aktivitet, men uten antistoffer (Upshaw-Schulman syndrom//Furlan-Tsai) (von Krogh AS, 2016).
• Vaksinerelatert TTP. den tidligere brukte AstraZeneca-vaksinen mot covid-19/koronavirus (Vaxzeria) har blitt satt i sammenheng med enkelte tilfeller av TTP (vaksineutløst immunologisk TTP; VITT). I disse tilfellene er det påfallende høye nivåer av antistoffer mot trombocyttfaktor 4-polyanionkompleks (PF4/CXCL4). Disse antistoffene er ellers kjent for å indusere tromboser ved heparinbehandling (heparinindusert trombocytopeni, HIT). Heparin var imidlertid ikke årsaken i disse tilfellene. ADAMTS-13-aktiviteten ble analysert i ett av tilfellene og var normal, noe som bidrar til at denne formen for TTP er spesiell (Schultz NH, 2021). Mer om vaksiner i eget kapittel.

Symptomer

Symptomene på TTP kan variere, men inkluderer ofte:

• Hodepine (kan skyldes intracerebral venøs trombose, sinusvenetrombose)
• Utmattelse
• Blødninger under huden (purpura, ekkymoser) og fra nese og tannkjøtt (trombocytopeni)
• Abdominale smerter, oppkast, diare
• Nyresvikt (tromboser)
• Nevrologiske symptomer som kan variere over tid (hodepine, hallusinasjoner, TIA, slag), 
• Feber (sjelden)

Omtrent 50% av pasientene har en annen bakenforliggende sykdom som HIV, bakteriell infeksjon, systemisk lupus (SLE), antifosfolipid syndrom, adult Stills, organtransplantasjoner eller svangerskap. De øvrige er idiopatiske (uten kjent årsak).

Undersøkelser

Anamnese omfatter de aktuelle symptomer (se ovenfor) og eventuell disposisjon. vil pasientene også rapportere om symptomer på infeksjon dager eller uker før de aktuelle symptomene oppstod.

Klinisk kan det foreligge abdominale smerter, oppkast, diare (iskemi i a. mesenterica hos 25%), påvirket mental status, kramper, koma, nevrogene utfall (hjerne-affeksjon hos 60%), arytmi, hjertesvikt, dyspne, frostrier og feber (hemolyse), blødninger i hud og slimhinner med purpura, ekkymoser.

Laboratorieprøver kan omfatte CRP, SR, Hb, leukocytter med differensialtellinger, trombocytter, retikulocytter, blodutstryk: fragmenterte erytrocytter (schistocytter), lever-, nyre- og thyreoidea-funksjonsprøver, LD, haptoglobin, glukose, urin stiks. ADAMTS-13-protein (<10% ved genetisk form) og ADAMTS-13-antistoff (Sendeprøve til Medisinsk biokjemi og immunologi, St Olavs Hospital, Trondheim). ANA, anti-DNA, lupus antikoagulant, anti-kardiolipin og anti beta-2-glykoprotein ved henholdsvis SLE og antifosfolipid syndrom. Også HIV– og svangerskapstest vurderes etter behov. Typiske funn ved TTP inkluderer fallende antall trombocytopeni <30 000 x 10/l, anemi, lav haptoglobin.  Schistocytter >1% i utstryk. Schistocytter forekommer også ved andre tilstander og blant friske, men i lavt antall; <1% av erytrocyttene, mot gjennomsnittlig 8% ved TTP. Nyresvikt med økende kreatinin/fallende eGFR er sjeldnere, og i slike tilfeller må man også vurdere om det foreligger hemolytisk uremisk syndrom (HUS). Direkte Coombs test og blødningstid forventes å være normale.

Diagnostiske kriterier for TTP

Differensialdiagnoser

• Antifosfolipidsyndrom/ CAPS
• Autoimmun trombocytopeni
• Disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC)
• Eklampsi (svangerskap)
• Evans syndrom
• HELLP syndrom i svangerskap (hemolyse, leverenzym-stigning, lave plater/trombocytter)
• Hemolytisk uremisk syndrom (HUS) og atypisk HUS (Dersom nyresvikt er dominerende, brukes gjerne HUS -diagnosen (særlig blant barn med utløsende, blodig gastroenteritt (E. coli O157:H7). Klinisk overlapp mellom tilstandene: TTP-HUS).
• Kreft-sykdom (Paramalignt fenomen)
• Malign hypertensjon
• Nyresvikt, akutt post partum (svangerskap)
• PRES (lignende cerebrale MR-funn)
• Renal krise ved systemisk sklerose
• Shigella-infeksjon blant barn med blodig diaré
• Systemisk lupus (SLE) (Schistocytter (hemolyse) ved immunkompleks-nedslag og vaskulitt)
• Vaskulitt

Behandling

Intensivbehandling. Ved påvist TTP blir pasientene vanligvis innlagt på en intensivavdeling. Selv om det er viktig for en sikker diagnose å utføre ADAMTS-13-testing (for eksempel måling av ADAMTS-13-aktivitet og inhibitorer eller anti-ADAMTS-13 IgG) før behandlingen starter, venter man ikke på testresultatene før man iverksetter behandling.

Kortikosteroider og plasmaferese. Førstelinjebehandling ved autoimmun TTP består ofte av daglig plasmaferese (plasmautskiftning), hvor pasientens plasma erstattes med plasma fra en frisk donor, kombinert med høye doser kortikosteroider (SoluMedrol/Prednisolon).

Caplacizumab (Cablivi) og rituksimab. Tidlig tilførsel av caplacizumab (Cablivi), enten som infusjon eller injeksjon, kan vurderes selv om resultatene fra ADAMTS-13-testen ikke er klare. Hvis ADAMTS-13-aktiviteten viser seg å være mindre enn 10 IU/dL (eller <10% av normal), bekreftes diagnosen, og behandlingen med caplacizumab kan fortsette. I tillegg kan det være aktuelt å legge til rituksimab. Dersom behandlingen fører til at ADAMTS-13-aktiviteten øker til mellom 10 og 20 IU/dL (eller 10-20% av normal), kan man vurdere å avslutte behandlingen med kortikosteroider, caplacizumab og rituximab (Zheng XL, 2020). 

Unngå blodtransfusjon. Blodtransfusjon bør unngås, da det kan forverre tilstanden. Ved kongenital TTP (medfødt mangel på ADAMTS-13) er regelmessige plasmainfusjoner med ADAMTS-13 aktuelt.

Prognose

TTP er en alvorlig tilstand med en dødelighet på 10-20%. Risikoen for residiv, ofte etter 1-2 år, er også en utfordring.

Litteratur

• Zuno JAN, 2023
• Zheng XL, 2020 (behandling)
• Bhandari S, 2019
• Dane K, 2018
• Kremer Hovinga JA, 2017
• Ben-Amor A, 2015
• von Krogh AS,Tidsskr nor legefor, 2016 (Kongenital trombotisk trombocytopenisk purpura)