TILLEGG
266 Vevstypeundersøkelse, HLA-B27 ved spondyloartritt (REV 006)
HLA-B27 og revmatisk sykdom
Jan Tore Gran and Øyvind Palm
- Epidemiologi, genetikk, patogenese, sykdomsmanifestasjoner, kliniske uttrykksformer, naturlig forløp, potensielle komplikasjoner og prognose ved artritt og spondyloartritt er også omtalt i et eget kapittel.
HLA-B27 som eksklusjonstest:
HLA-B27 er en genetisk markør nært knyttet til klassisk ankyloserende spondylitt / Mb. Bekhterev . En negativ test gjør diagnosen svært lite sannsynlig, men en positiv test har begrenset diagnostisk verdi på grunn av hyppigheten i befolkningen (ca. 8% i Sør-Norge, 15% i Nord-Norge) (Gran JT, 1983).
Ved IBD- eller psoriasis -relatert spondyloartritt forekommer HLA-B27 hos henholdsvis 50% og 75% med sakroiliitt, mens ved reaktiv artritt er andelen ca. 80%. Relasjonen til HLA-B27 gjør at disse sykdommene også kalles HLA-B27 syndromer (Parameswaran P, 2023).
HLA-systemet og og HLA-B27 alleler
HLA-B27 er en serologisk spesifisitet som omfatter 24 forskjellige alleler, og koder over 100 proteiner (subtyper), HLA-B27*01-.., med små variasjoner i aminosyresekvensen. Alle subtyper, bortsett fra muligens -03, -06 og -09 er assosiert med ankyloserende spondylitt/Bekhterevs sykdom.
Forekomsten av subtyper varierer geografisk: HLA-B27*05 er vanligst hos kaukasiere og amerikanske indianere, -04 hos asiater og -02 i Middelhavsområdet. -07 kan beskytte greske kyprioter mot AS, mens -08 kan være beskyttende hos Mestizos (Mexico). Tvillingstudier indikerer at flere gener spiller en rolle i sykdomsutviklingen, og samtidig HLA-B40/60 kan øke risikoen hos HLA-B27-positive individer. Homozygotisk B27 ser ikke ut til å påvirke klinisk forløp.
Genet for HLA-B27 og dets funksjoner:
Genet for HLA-B27 ligger på kromosom 6 og tilhører det såkalte “vevsforlikelighetskomplekset” (Major Histocompatibility Complex, MHC). HLA klasse I gener er delt inn i tre grupper: HLA-A, -B og -C. AIle tre gruppene er svært polymorfe, og det finnes derfor et bredt spekter av ulike varianter av hver av dem i befolkningen. HLA-B27 er en slik variant.
HLA-molekyler spiller en viktig rolle i immunforsvaret ved å presentere antigener for T-lymfocytter. Intracellulære proteiner brytes ned til peptider ved hjelp av proteaser i cytosolen. Noen peptider transporteres til det endoplasmatiske retikulum (ER), hvor de bilder seg til HLA-molekylene. Dette komplekset presenteres deretter på cellemembranen. Hvis peptidene gjenkjennes av cytotoksiske T-Iymfocytter (CD8-celler), kan en immunologisk reaksjon initieres. På denne måten informerer HLA-molekylene lymfocyttene om cellenes intracellulære proteiner.
Hvorfor er HLA-B27 assosiert med spondyloartritt?
Den nøyaktige mekanismen bak den sterke assosiasjonen mellom HLA-B27-gener og spondyloartritt er ukjent, men de fleste teorier dreier seg om den antigen-presenterende funksjonen til HLA-B27-molekyler.
En hypotese er at HLA-B27 molekylet har en tendens til å folde seg opp feil (misfolding) etter at det er syntetisert. Feilfoldede molekylene kan enten gjenkjennes direkte av T-celler, eller være defekte i sin evne til å presentere mikrobielle peptider til immunsystemets CD8 T-celler.
Feilfolding kan føre til at økte mengder misdannede HLA-B27 molekyler akkumuleres i cytosolen, noe som stimulerer produksjon av proinflammatoriske cytokiner. Dette kan forstyrre presentasjon av bakterielle peptider og forårsake betennelse.
Tarmflora og sykdomsutvikling:
Omkring 50-60% av pasientene med Bekhterevs sykdom har mikroskopiske betennelsesforandringer i tarmen, lik de man ser ved inflammatorisk tarmsykdom. Økt forekomst av Klebsiella pneumoniae i fæces hos noen pasienter har ført til spekulasjoner om at tarmbakterier kan utløse sykdommen.
Når Bekhterevs sykdom er assosiert med ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom, er forekomsten av HLA-B27 lavere (ca. 75%) (Palm Ø, 2002), noe som indikerer at HLA-B27 spiller en mindre rolle i sykdomsutviklingen. HLA-B27-positive transgene mus og rotter utvikler et sykdomsbilde som ligner mer på andre spondyloartritter enn Bekhterevs sykdom.
Flere teorier om HLA-B27s rolle:
Flere teorier prøver å forklare HLA-B27s rolle i etiopatogenesen ved Bekhterevs sykdom:
- Homodimerer og misfolding er beskrevet ovenfor.
- Artrittogen peptidteori: HLA-B27 kan binde spesielle peptider fra eget vev eller mikroorganismer og presentere dem til CD8+ T-celler, noe som fører til en immunologisk reaksjon.
- Molekylær mimikry: Antistoffer rettet mot fremmede antigener (presentert under bakteriell infeksjon) kan kryssreagere med HLA-B27.
- Kontinuerlig egenstimulering: Rotasjon innen eller mellom forskjellige HLA-B27 molekyler kan gi grunnlag for kontinuerlig inflammasjon og stimulering av immunapparatet.
- Beta-2-mikroglobulin frigjøring: Frigjøring av beta-2-mikroglobulin fra noen av HLA-B27 molekylene på cellenes overflate kan deponeres i synovia og dermed starte en inflammatorisk prosess.
Andre gener og immunologiske forhold:
Andre gener, i tillegg til HLA-B27, kan disponere for ankyloserende spondylitt/Bekhterevs sykdom. Assosiasjoner til HLA-B60 og HLA-DR1 har blitt funnet.
Endringer i ekspresjonen av Th1 cytokiner (TNFα og INFy) er påvist ved ankyloserende spondylitt/Bekhterevs sykdom. Cellulær immunitet overfor bruskpeptider kan også spille en rolle i patogenesen.
Assosiasjonen til HLA-B27 er klarlagt, men årsakene til ankyloserende spondylitt/Bekhterevs sykdom er komplekse og involverer samspillet mellom genetiske, immunologiske og miljømessige faktorer.
Whipples sykdom:
Whipples sykdom, en sjelden bakterieinfeksjon, rammer hovedsakelig kaukasiere. HLA-B27 tredobler risikoen for denne sykdommen, men den underliggende mekanismen er ukjent.
Symptomer
HLA-B27 relatert spondyloartritt mistenkes ved inflammatorisk ryggsmerte (debut før 40-45 års alder, gradvis debut, nattlige smerter, stivhet om morgenen med bedring av fysisk aktivitet, varighet minst tre måneder) og/eller asymmetrisk artritt i store ledd.
Undersøkelser
Anamnesen ved mulig HLA-B 27 relatert spondyloartritt kartlegger forekomst av psoriasis, inflammatorisk tarmsykdom, forutgående genital- eller gastrointestinal infeksjon, øye-manifestasjoner (uveitt, konjunktivitt) og god effekt av NSAIDs.
Klinisk undersøkelse kan avdekke reduserte bevegelsesutslag i columna (Schobers test, sidebevegelighet, occiput-vegg), provokasjonssmerter til iliosakralledd og/eller perifer artritt, daktylitt eller entesopati. Også øynene inspiseres og vurderes nærmere av øyelege, spesielt dersom lysskyhet og/eller smerter skulle forekomme, oftest unilateralt (uveitt).
Laboratorieprøver ved HLA-B 27+ kan omfatte CRP, SR, Hb, trombocytter, leukocytter med differensialtelling, lever-, nyre- og thyreoidea-funksjonsprøver, urinsyre, kreatin kinase (CK) og urin stiks. Ved urogenitale symptomer screenes på kjønnssykdommer som klamydia og gonore, samt HIV. Ved mistanke om inflammatorisk tarmsykdom kan avføringen undersøkes med kalprotektin-test (Jahnsen J, 2009).
Bildediagnostikk. Ved sykehistorie over et par år kan røntgenbilder viste artritt i iliosakralledd, men CT bilder er mer spesifikke og MR vil vise tidligere forandringer (mer er mindre spesifikke). Også i columna kan MR vise inflammasjonstegn. Sene forandringer kan ved røntgen vise fusjon i iliosakralledd og sammenvoksninger også i columna (“bambusstav”). Perifere ledd og senefester (enteser) kan ved behov vurderes med ultralyd.
Leddvæskeundersøkelse kan vise tegn på inflammasjon, men fravær av urinsyre- eller kondrokalsinose-krystaller og infeksjon.
Diagnosen spondyloartritt stilles aldri på grunnlag av HLA-B 27 alene. Supplerende kliniske og/eller bildediagnostiske funn, ofte supplert med tegn til inflammasjon i blodprøver er nødvendig
Differensialdiagnoser
Perifer artritt kan ha en rekke andre årsaker også blant HLA-B27 positive pasienter. Rask utelukkelse av infeksiøs artritt er viktig. Borrelia-artritt, krystallartritt, virusindusert artritt og revmatoid artritt. Whipples sykdom er svært sjelden.
Andre ledd-symptomer kan stamme fra uspesifikk artralgi, smertesyndromer, artrose eller spondylose, sjeldnere osteomyelitt, leddnær malign sykdom eller myelomatose.
Øyemanifestasjoner kan indikere: Øyeinfeksjon (herpes simplex, zoster, CMV, toksoplasmose). Øyemanifestasjoner ses også ved Behcets sykdom, Vogt-Koyanagi-Harada syndrom, relapsing polychondritt, sarkoidose, og juvenil artritt.
Behandling
Behandling av HLA-B27 relatert sykdom er beskrevet under de spesifikke spondyloartritter.
Litteratur
