Diagnosekoder ICD-10: D46.7 (Annet spesifisert myelodysplastisk syndrom) I den tiende versjon av den internasjonale statistiske klassifikasjonen av sykdommer og beslektede helseproblemer i regi av Verdens helseorganisasjon (WHO ICD10) er VEXAS ikke definert som spesielt sykdomsbilde og registreres som D46.7 (annet spesifisert myelodysplastisk syndrom). Revmatologiske tilleggsdiagnoser som (M94.1) residiverende polykondritt eller andre revmotologiske diagnoser kommer da i tillegg under. 

Definisjon

VEXAS er autoinflammatoriskt sykdomstilstand ofte med vaskulitt-lignende sykdomsaffeksjon. Tilstanden ble for første gang beskrevet i 2020. Navnet VEXAS er et akronym for; Vakuoler, E1-enzym, X-bundet, Autoinflammatorisk og Somatisk. Syndromet skyldes ervervet genetisk mutasjon som oppstår i UBA1 genet på X-kromosomet og opptrer typisk hos middelaldrende til eldre menn (som har i de aller fleste tilfeller kun ett X kromosom) og svært sjelden hos kvinner og da som oftest hos de som har monosomy for X-kromosomet (XCM). VEXAS gir som oftest variert og svingende autoinflammatorisk sykdomsbilde, med; polykondritt, hudutslett, lungeforandringer, tromboembolisme og/eller vaskulitt i tillegg til makroctytær anemi.

Etiologi/patogenese

Patogenesen til VEXAS er identifisert gjennom genetisk testing. Sykdommen er assosiert til et X-bundet gen som koder for UBA1, noe som forklarer at det er stor overvekt av menn som angripes. Pasientene beskrevet med VEXAS er alle over 40 år, og ingen hadde familiemedlemmer med det mutante UBA1 genet, som forklares med at mutasjonen er ervervet og utvikler seg senere i livet (1). VEXAS forårsakes av en ervervet defekt i enzymet (UBA1) som initierer ubikvitinering, som er en form for posttranslasjonell modifisering av proteiner for protease nedbrytning. Ubikvitin er et lite protein som fester seg til aminosyresidekjeder på proteiner som skal brytes ned (1). De tre vanligste sykdomsfremkallende genvariantene ved VEXAS fører til substitusjon av metionin i posisjon 41 til enten threonine, valine eller leucine som gir p.Met41Leu, p.Met41Thr og p.Met41Val, som er startkodonet for translasjon av den cytoplasmatiske, enzymatisk aktive isoformen av UBA1 (UBA1b).  Selv om p.Met41-variantene er mest utbredt (hos ca. 95%) ved VEXAS syndrom, har mutasjoner på andre steder blitt rapportert bla. i flere spleise-akseptorvarianter som har blitt identifisert i 5′-intron/ekson-grensen av ekson 3 (c.118-1G > C og c.118-2A > C), noe som fører til et isoformskifte fra UBA1b til UBA1c, på samme måte som p.Met41-varianter.

Første staven i akronymet “V” baserers på at det er vakuoler i myeloide (nøytrofile og monocytt) og erytroide forløpere i benmargen. Vakuoler er ikke spesifikk funn for VEXAS, men realtiv mangel av vakuoler utelukker ikke helt VEXAS (4).

I myeloide celler som inneholder et mutant UBA1-gen blir flere gener som koder for inflammatorisk immunrespons feilaktig aktivert og inflammasjon oppstår (1). Dette er blitt verifisert in vivo i en sebrafisk-modell. En påviste oppregulering av gener som koder for proinflammatoriske cytokiner, som inkluderer; tumor nekrose faktor (TNF), IL-8 og IL-6. Pasienter med VEXAS syndrom har forhøyede serumkonsentrasjoner av proinflammatoriske cytokiner inkludert interferon gamma (IFNγ) og interleukin 8 (IL-8) samt og C-reaktivt protein.

Epidemiologi

Aller fleste pasienter med VEXAS er menn som anført. Median alder er rundt 64 år, men varierer mellom 45 og 80 år (1). Nylig retrospektiv befolknings studie som inkluderte over 163.000  innbyggere fra nordøstre del av Pennsylvania, USA, med gjennomsnittsalder 52.8 år og inkluderte 61% kvinner og over 94% var av Europeisk herkomst. Der ble funnet 11 tilfeller med patologisk UBA1 gen hos 9 menn og 2 kvinner, som begge var heterozygot. Ut fra dette er estimert at VEXAS rammet  1 av 4269 menn over 50 års alder (95% CI, 1:2319-1:7859), og 1 av 26 238 kvinner over 50 år (95% CI, 1:7196-1:147 669) (3). Per første kvartal 2024, bodde 5 562 363 personer i Norge og av disse var 58 034 menn i alderen 50 år og eldre. Hvis man legger dette til grunn, vil man forvente at det er mellom 7-25 VEXAS pasienter i Norge på hvert tidspunkt, og ut fra forventet forandringer i  alderssammensetning med økende antall eldre over tid vil man forvente økning i antal VEXAS tilfeller.

Symptomer

Det er stor variasjon i fenotype mellom VEXAS pasienter og viktig å tenke på diagnosen hos pasienter i risikogruppe for VEXAS og de med noe atypisk sykdomsbilde og/eller behandlingsrespons.

Diagnostikk

Klinisk. De fleste pasientene oppfyller diagnostiske eller klassifiseringskriterier for forskjellige inflammatoriske syndromer og / eller hematologiske tilstander, inkludert residiverende polykondritt, myelodysplastisk syndrom, Sweet syndrom, polyarteritis nodosa (PAN) og/eller kjempecelle arteritt.

Blod. Forstyrrelse av cytoplasmatisk UBA1 fører til systemisk inflammasjon. Tydelig forhøyet CRP og SR forventes.

Benmarg og gen-test, UBA1-varianter er funnet i stamceller og myeloide linjer, men er fraværende i T-celler, B-celler og fibroblaster. Elektron mikroskopi avdekket benmargceller i apoptose og med vakuloler med lipid-dråper, patologiske organeller og degenererte mitokondrier (1).

Manglende behandlingseffekt. En forventer at pasientene ikke har respondert adekvat på konvensjonell antiinflammatorisk behandling.

Differensialdiagnoser

Relapsing polychondritt, polyarteritis nodosa, temporalis artritt, non-kranial storkarsvaskulitt, Sweets syndrom, autoinflammatoriske febersyndromer (i voksen alder). MAGIC syndrom.

Behandling

Per dags dato foreligger ingen randomiserte kontrollerte studier på behandling av VEXAS. Sykdommen er sjelden, relativ nyoppdaget og sykdomsbilde ofte heterogent, i tillegg er fleste pasientene eldre oft med flere kompliserende medisinske tilstander.  I Norge som i andre land har man valgt parallel oppfølging fra hematologisk og revmatologisk hold og det er åpenbar klar fordel at oppfølgingen helt eller delvis sentraliseres.

Erfaringer som er gjort er at flertallet av pasientene som er beskrevet er behandlet med kortikosteroider. Fleste pasienter trenger dessverre relativ høy dose kortikosteroider  til for å holde symptomer i sjakk, som medfører betydelige kortikosteroide bivirkninger over tid.
Observasjonsdata fra FRENVAX (den franske nasjonal VEXAS register) viste av at av 110 pasienter med median alder på 71 år var best effekt av Janus kinase (JAK) inhibitorer (JAKi) og anti-interleukin (IL)-6 antistoffer (IL-6i) som var vurdert som effektive hos hhv. 30% og 26% etter 6 måneder. I tillegg var overlevelse uten behandlingsavbrudd betydelig lengre med JAKi.  Andre behandlingsformer (IL-1 inhibitorer, tumor nekrose faktor (TNFα) blokkerer samt andre) var dessverre betydelig mindre virkningsfulle (5).
I en tidligere multisenter internasjonal retrospektiv kohort studie på 30 VEXAS pasienter, ble ruxolitinib (JAK1/2i) funnet å ha en betydelig større effekt etter 3 (83 % vs 18 %) og 6 måneder (87 % vs 11 %) sammenlignet med andre JAKi som vanligvis brukes for revmatologiske sykdommer (tofacitinib, baricitinib og upadacitinib). Jakavi/ruxolitinib er registrert i Norge for bruk ved; myelofibrose (MF), polycytemia vera (PV) og transplantat-mot-vert-sykdom (“graft versus host disease”, GvHD).  “Off-label”  bruk ved VEXAS må isåfall godkjennes av lokal fagdirektør.
En annen behandlingsstrategi ved VEXAS-syndrom er mer målrettet behandling mot den hematologiske UBA1-klonen ved bruke av hypometylerende middel. Azacitidin har vist lovende resultater, spesielt blant pasienter med myelodysplasi (MDA) der den kliniske og hematologiske responsen varierer fra 46 % til 75 % etter minimum 4–6 sykluser (6).
Tidlig allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon er en teoretisk mulighet for varig utryddelse av den muterte UBA1 klonen i benmargen. Baksiden ved allogen stamcellebehandling er en betydelig behandlingsassosiert dødelighet som også er i tillegg sterkt assosiert til økende alder og annen sykelighet, som gjør at største del av VEXAS pasientene vil en konvensjonell allogen stamcellebehandlingen ikke være indisert. En annen fare ved allogen stamcellebehandling, der pasienten får benmarg fra en annen person, er betydelig fare for transplantat-mot-vert-sykdom (“graft versus host disease”, GvHD). Det er nylig presentert en pilotstudie med bruk av mindre intensiv cellegiftbehandling og allogen benmargstransplantasjon hos fem VEXAS pasienter med gjennomsnittsalder på 61 år med da median oppfølgingstid på 9.6 måneder og foreløpig gode resultater (7).  Per dags dato foregår en fase II studie på VEXAS (NCT05027945) på allogen hematopoietisk stamcellebehandling ved National Institutes of Health Clinical Center utenfor Washington DC USA.

Fordypningslitteratur

Beck DB, Ferrada MA et al. Somatic Mutations in UBA1 and Severe Adult-Onset Autoinflammatory Disease. N Engl J Med. 2020; 383:2628-2638

Midtvedt Ø, 2022 (case)

Referanser

1. Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, Ombrello AK, Collins JC, Pei W, et al. Somatic Mutations in UBA1 and Severe Adult-Onset Autoinflammatory Disease. N Engl J Med. 2020.
2. Onuora S. Somatic mutations cause VEXAS syndrome. Nature reviews Rheumatology. 2021;17(1):1.
3. Beck, D. B., et al. (2023). “Estimated Prevalence and Clinical Manifestations of UBA1 Variants Associated With VEXAS Syndrome in a Clinical Population.” JAMA 329(4): 318-324.
4. Lacombe, V., et al. (2024). “Vacuoles in bone marrow progenitors: VEXAS syndrome and beyond.” Lancet Haematol 11(2): e160-e167.
5. Hadjadj, J., et al. (2024). “Efficacy and safety of targeted therapies in VEXAS syndrome: retrospective study from the FRENVEX.” Ann Rheum Dis: ard-2024-225640.
6. Comont, T., et al. (2022). “Azacitidine for patients with Vacuoles, E1 Enzyme, X-linked, Autoinflammatory, Somatic syndrome (VEXAS) and myelodysplastic syndrome: data from the French VEXAS registry.” Br J Haematol 196(4): 969-974.
7. Mangaonkar, A. A., et al. (2023). “Reduced intensity conditioning allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in VEXAS syndrome: Data from a prospective series of patients.” Am J Hematol 98(2): E28-E31.